VIEDEŇ, BRATISLAVA. Imunitný systém je zložený z viacerých súčastí, ktoré spolu fungujú ako účinná obrana v boji proti patogénom napádajúcim ľudský organizmus. Hlavnou zbraňou imunitného systému proti nádorom sú cytotoxické CD8+ T-bunky. V blízkosti rakovinovej bunky vylúčia cytotoxíny perforín a granzýmy.
Perforín urobí dieru v bunkovej membráne, čo umožní granzýmom preniknúť dnu a spustiť apoptózu, programovanú bunkovú smrť. Na pomoc im prichádzajú aj B-bunky, ktoré produkujú protilátky.
Protilátky slúžia ako značky pre ďalšie bunky imunitného systému, makrofágy. Tie následne takto označenú bunku pohltia a rozložia vo svojom vnútri v procese nazývanom fagocytóza. Na základe signálov dokáže imunitný systém rozlíšiť cudzorodé bunky od vlastných. A túto stratégiu zneužívajú nádorové bunky.
Rakovina oklame imunitu
Rakovina dokáže pomocou viacerých mechanizmov imunitný systém zmiasť a ten nádorové bunky nezničí. Napríklad rakovinové bunky vylučujú do svojho okolia molekuly spôsobujúce nezáujem imunitného systému vykonávať svoju funkciu (anergia T-buniek).
Ďalším spôsobom obrany je produkcia molekúl tvrdiacich imunitnému systému, že bunky sú zdravé. Jedna z takýchto molekúl, receptor CD47, dáva makrofágom signál „nezjedz ma“. Nádorové bunky tiež produkujú túto molekulu a tak ich makrofágy nechajú na pokoji.
Práve tento mechanizmus sa vedecký tím zo Stanford University pokúsil narušiť a svoje výsledky publikoval v júlovom vydaní vedeckého žurnálu Science.
Prvou možnosťou, ktorá vedcov napadla už dávnejšie, bolo vytvoriť protilátky proti CD47. Tie sa naviazali na túto molekulu, zastavili vysielanie „nezjedz ma“ signálu a makrofágy veľmi účinne napadli a zničili nádorové bunky.
Problémom bolo, že CD47 sa nachádza aj na povrchu normálnych buniek a tak makrofágy napadli aj tie. U testovaných myší sa vyvinula chronická anémia ako vedľajší efekt terapie.
Aby vedecký tím profesora Garciu predišiel týmto vedľajšim účinkom, prišiel s iným riešením. Protilátky sa skladajú z dvoch častí. Jednou časťou sa špecificky viažu na molekulu, voči ktorej sú aktívne a neutralizujú ju. Druhou časťou privolávajú bunky imunitného systému, ako napríklad makrofágy.
Garciu a jeho spolupracovníkom napadlo vytvoriť takú protilátku, ktorá by sa skladala iba z prvej časti. Po otestovaní táto síce neutralizovala signál „nezjedz ma“, ale sama o sebe nebola veľmi účinná, nakoľko nemala schopnosť zavolať makrofágy. Vedcom tak napadlo skombinovať ju s dnes bežne používanými protilátkami na liečbu rôznych typov nádorov. Tie by špecificky privolali makrofágy len k nádorovým bunkám.
“Protilátky sú ako riadené strely, ktoré presne zasiahnu svoj cieľ. Keď ich skombinujeme s blokovaním CD47, je to ako pridať na tie strely výbušné nálože”, vraví Garcia.
Otestované na myšiach
Tento nápad sa ukázal ako prelomový. Vedci ho otestovali najprv na bunkovej kultúre. Kým samotná CD47 protilátka oproti kontrolnej skupine zlepšila fagocytózu iba zanedbateľne, podanie tejto protilátky spolu so špecifickou protinádorovou protilátkou eliminovalo takmer všetky nádorové bunky.
Tento výsledok dokázali úspešne zopakovať aj na experimentálnych myšacích modeloch lymfómu a rakoviny prsníka. Myši naviac nevykazovali žiadne vedľajšie účinky a následná analýza potvrdila intenzívnu infiltráciu makrofágov do tumorov.
Navyše, podľa predošlých zistení makrofágy po “zjedení” nádorovej bunky dokážu aktivovať CD8+ T-bunky a namieriť ich proti rakovinovým bunkám, čo ešte zvyšuje účinok tejto imunoterapie.
„Keď použijeme samotnú protinádorovú protilátku, signál “zjedz ma” z protilátky súperí so signálom “nezjedz ma” molekuly CD47 na povrchu nádorovej bunky. To má za následok, že terapia je neefektívna. Kombinácia molekúl blokujúcich CD47 a protilátok namierených proti rakovinovým bunkám dokáže zničiť nádory bez vedľajších účinkov akým je napríklad deštrukcia zdravých buniek“, povedal Aaron Ring, jeden z autorov štúdie.
Úspech tejto terapie sa pred jej uvedením do praxe musí najprv ešte potvrdiť v klinických skúškach s ľudskými dobrovoľníkmi. Tie autori štúdie plánujú začať na budúci rok. Dnes sa v medicine využíva viacero protilátok na liečbu rôznych druhov nádorov.
Avšak vo väčšine prípadov prichádza po počiatočnej úspešnej fáze relaps ochorenia. Preto práve možná kombinácia oboch terapií prináša nádej, že boj proti rakovine môže byť úspešnejší ako doteraz.
Weiskopf K, Ring AM, Ho CC, Volkmer JP, Levin AM, Volkmer AK, Ozkan E, Fernhoff, NB, van de Rijn M, Weissman IL, Garcia KC: Engineered SIRPα variants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies. Science 2013 Jul 5;341(6141):88-91.
Autor: Jakub Zmajkovič
