Pôvod Parkinsonovej choroby môže byť v črevách, tvrdia vedci

Text vyšiel pôvodne v denníku The Washington Post.

Prvý podrobný opis Parkinsonovej choroby, ktorý v roku 1817 uverejnil britský lekár James Parkinson, je strastiplným čítaním. Na základe pozorovania šiestich prípadov Parkinson zistil, že pacient sprvu pociťuje miernu slabosť a nepríjemný tras jednej z rúk.

Stav sa postupne zhoršuje až do bodu, v ktorom sa jednoduché činnosti, ako sú chôdza a jedenie, stávajú náročnými a pacient potrebuje pomoc. Po niekoľkých rokoch pacient stratí všetku vôľovú kontrolu nad svalmi a vyžaduje si nepretržitú starostlivosť.

Od Parkinsonovej eseje o „trasovej obrne“, ako ju nazval, uplynulo viac ako 200 rokov. Choroba, ktorá dnes nesie jeho meno, sa však stále nedá vyliečiť, a prečo ju niektorí ľudia dostanú a iní nie, zostáva záhadou.

„Nikto vlastne nevie, čo Parkinsonovu chorobu spôsobuje, okrem toho, že asi desať až 20 percent je genetických,“ povedal Ted M. Dawson, profesor neurológie na Lekárskej fakulte Univerzity Johnsa Hopkinsa. „V súčasnosti máme k dispozícii len symptomatickú liečbu. Nemáme nič, čo by spomalilo progresiu.“

Výskumníci ako Dawson hľadajú stopy a v posledných dvoch desaťročiach pribúdajú dôkazy, ktoré poukazujú na nečakaný pôvod Parkinsonovej choroby - črevá.

Črevné ťažkosti

Hypotéza, ktorá je známa ako „najprv z čreva“ – na rozdiel od hypotézy „najprv z mozgu“ – uvádza, že Parkinsonova choroba sa začína abnormálnymi proteínmi v nervoch tráviaceho traktu. Zatiaľ čo normálne proteíny sa skladajú do špecifického trojrozmerného tvaru, nesprávne zložené proteíny tento tvar nedosahujú.

Nesprávne zložené bielkoviny, ktoré sa v nadmernom množstve nachádzajú v posmrtných mozgoch pacientov s Parkinsonovou chorobou aj Alzheimerovou chorobou, sa hromadia do veľkých toxických zhlukov, ktoré narúšajú funkciu nervových buniek.

„Podľa tejto hypotézy sa nesprávne zložený proteín začína v nervoch črevnej steny a stúpa do mozgu, kde spôsobuje tie patologické zmeny, ktoré vedú k Parkinsonovej chorobe,“ povedal Pankaj J. Pasricha, gastroenterológ a vedúci katedry internej medicíny na Mayo Clinic. „Ak dokážeme, že choroba postupuje z čreva do mozgu, môžeme začať uvažovať o včasnej prevencii.“

Spojenie medzi Parkinsonovou chorobou, ktorá sa tradične považuje za ochorenie mozgu, a tráviacim traktom, nie je nové. Zápcha sa považuje za rizikový faktor Parkinsonovej choroby a jeden z najrozšírenejších nemotorických symptómov, ktorý postihuje až dve tretiny všetkých pacientov. Dokonca aj Parkinson vo svojej dávnej eseji napísal, že črevá pacienta si často „vyžadujú povzbudzujúce lieky veľmi značnej sily“.

Metaanalýza štyroch populačných štúdií zistila, že pacienti so zápalovým ochorením čriev (IBD), ktoré zahŕňa Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu, majú o 46 percent vyššiu pravdepodobnosť vzniku Parkinsonovej choroby.

Tieto zdanlivo nesúvisiace ochorenia majú dokonca spoločnú genetickú mutáciu. Jedna zo štúdií tiež ukázala, že jedinci s IBD, ktorí dostávali lieky na zníženie črevného zápalu, mali o 78 percent nižší výskyt Parkinsonovej choroby v porovnaní s tými, ktorí lieky nedostávali.

V auguste Pasricha a jeho kolegovia preukázali, že najmä štyri gastrointestinálne problémy - zápcha, dysfágia (ťažkosti s prehĺtaním), gastroparéza (oneskorené vyprázdňovanie žalúdka) a syndróm dráždivého čreva - zvyšujú riziko diagnostikovania Parkinsonovej choroby. Výsledky, ktoré boli uverejnené v časopise Gut, analyzovali údaje zo zdravotných záznamov 24 624 pacientov.

„Príznaky Parkinsonovej choroby súvisiace s črevami sa môžu prejaviť roky pred typickejšími príznakmi, ako sú tras, stuhnutosť a ťažkosti pri chôdzi,“ uviedla Nabila Dahodwala, riaditeľka Centra excelentnosti Parkinsonovej nadácie na Pensylvánskej univerzite. „Niektorí ľudia sa domnievajú, že to znamená, že ochorenie má [pacient] oveľa skôr a ak je to tak, musíme prehodnotiť spôsob, akým definujeme Parkinsonovu chorobu.“

Bez ohľadu na to, ktorá hypotéza je správna, Dahodwala odporúča, aby sa všetci - nielen tí, ktorí sú ohrození Parkinsonovou chorobou - venovali správaniu, o ktorom je známe, že prospieva kognitívnemu zdraviu vrátane pravidelného cvičenia a zdravého stravovania, ako je napríklad stredomorská diéta, ktorá okrem iného kladie dôraz na obilniny, zeleninu a orechy a obmedzuje červené mäso a sladkosti.

Postupné prenikanie do mozgu

Hypotézu o črevách ako prvých navrhol nemecký anatóm Heiko Braak v roku 2003. Vykonával pitvy, pri ktorých skúmal nesprávne zložený neurónový proteín alfa-synukleín, ktorý je známym znakom Parkinsonovej choroby. Aj dnes sa diagnóza zvyčajne potvrdzuje hľadaním patológie alfa-synukleínu v posmrtnom mozgu.

Pacienti so závažným ochorením, teda motorickými príznakmi, ako sú tras, stuhnutosť, a v niektorých prípadoch aj demencia, mali nesprávne zložený alfa-synukleín v celom mozgu.

U pacientov s veľmi skorými príznakmi Parkinsonovej choroby sa tento proteín nachádzal len v dolnej časti mozgového kmeňa.

Ostatní, ktorí mali určité motorické príznaky, ale nemali demenciu - respektíve pacienti, u ktorých sa choroba nachádzala niekde medzi skorými príznakmi a závažným ochorením - mali abnormálny alfa-synukleín v celom mozgovom kmeni a strednom mozgu, ale nie v najvzdialenejšej mozgovej kôre.

Tieto zistenia viedli Braaka k vytvoreniu hypotézy o tom, ako Parkinsonova choroba postupuje preniká do mozgu zvnútra.

Nesprávne zložené bielkoviny môžu niekedy vyvolať abnormálne zloženie susedných bielkovín, čo sa prejavuje pri priónových poruchách, ako sú Creutzfeldtova-Jakobova choroba u ľudí alebo bovínna spongiformná encefalopatia (všeobecne známa ako choroba šialených kráv) pri hovädzom dobytku. Nesprávne zloženie sa šíri z bunky na bunku ako infekcia.

Ako sa však dostane do mozgového kmeňa? Spodnú časť mozgového kmeňa možno sledovať cez nervovú superdiaľnicu do tráviacej sústavy, preto sa Braak rozhodol pozrieť práve tam. Zaujímavé bolo, že v žalúdočnej stene všetkých piatich pacientov s Parkinsonovou chorobou našiel zhluky alfa-synukleínu, ale u žiadneho z piatich kontrolných pacientov nie.

„Keď Braak prvýkrát predostrel svoju hypotézu, bola dosť kontroverzná,“ povedal Dawson. „Odvtedy však táto oblasť explodovala so všetkými dôkazmi, ktoré potvrdzujú, že u skupiny pacientov s Parkinsonovou chorobou môže choroba začínať v črevách.“

Braakove výsledky potvrdilo viacero pitevných štúdií, z ktorých najväčšia zahŕňala 46 pacientov s Parkinsonovou chorobou a 340 kontrolných pacientov. Zhluky alfa-synukleínu v dolnej časti pažeráka sa pozorovali u 41 zo 46 pacientov v porovnaní s nulovým počtom kontrolných pacientov.

Dôležitosť včasnej liečby

V štúdii z roku 2016 sa analyzovali vzorky tkaniva z tráviaceho traktu 39 ľudí, u ktorých bola neskôr diagnostikovaná Parkinsonova choroba. Dvadsaťdva z nich malo vo vzorkách čriev prítomnú patológiu alfa-synukleínu, a to až 20 rokov pred ich skutočnou diagnózou.

V roku 2019 Dawson a jeho kolegovia dokázali, že minimálne myšiam môže nesprávne zložený alfa-synukleín skutočne putovať z čriev do mozgu. Vstrekli abnormálny proteín do žalúdka a tenkého čreva zdravých myší a po jednom mesiaci si všimli, že sa hromadí na dne mozgového kmeňa. Potom sa ďalej šíril do stredného mozgu a mozgovej kôry, čo bolo zrkadlom toho, čo Braak videl na svojich pitevných subjektoch.

Po desiatich mesiacoch boli zhluky alfa-synukleínu roztrúsené po celom mozgu. Na myšiach sa prejavili jasné príznaky Parkinsonovej choroby vrátane motorických symptómov a úbytku kognitívnych funkcií. Prerušenie nervu, ktorý slúži ako spojnica medzi črevom a mozgom, takzvaného blúdivého nervu, myši pred týmito účinkami úplne ochránilo.

Štúdia z roku 2015 zameraná na ľudí, ktorým bol prerezaný blúdivý nerv ako liečba peptického vredu, tiež preukázala zníženie rizika Parkinsonovej choroby.

„Ako sa však tento patologický alfa-synukleín v črevách vôbec vytvorí? Podieľa sa na tom mikrobióm? Alebo je to vystavenie toxínom? Stále je tu veľa otázok,“ povedal Pasricha.

Braak si pôvodne myslel, že kaskádu nesprávneho skladania by mohol spustiť nejaký patogén, možno vírus. Napríklad ľudský ekvivalent choroby šialených kráv sa šíri konzumáciou mäsa infikovaného nesprávne zloženým proteínom nazývaným prión. Iní odborníci predpokladajú, že Parkinsonova choroba sa začína nerovnováhou v normálnom črevnom mikrobióme.

Tak či onak, zistenie toho, čo vo väčšine prípadov spôsobuje Parkinsonovu chorobu, otvára dvere k včasnému odhaleniu a liečbe, keďže najmenej 85 percent prípadov je sporadických a nie genetických.

„Pri Alzheimerovej chorobe sa s protilátkovou terapiou pacientom darí lepšie v prípade skoršej liečby,“ povedal Dawson. „Takže ak sa objavia terapie, ktoré spomalia progresiu Parkinsonovej choroby, je pravdepodobné, že ak sa začne liečiť skôr, tak bude liečba účinnejšia.“

Autor: Meeri Kim