Pred viac ako dvoma desaťročiami sa vedcom podaril prelom - rozlúštili ľudský genóm. Lekárom vďaka tomu pomohli vyriešiť tisíce záhad medicíny vrátane tej, prečo 10-ročná Celia Steele nikdy nechodila ani nerozprávala a teraz potrebuje hadičky na prísun kyslíka a jedla.
Príčinu objavili hlboko v genetickom pláne dievčaťa z Wichity: dve mutácie v PDE2A, jednom z 20-tisíc génov v tele. Iba štyria ľudia na celom svete majú rovnaký zdravotný stav ako ona.
Táto odpoveď bola dôležitá, no priniesla aj sklamanie. Lekári zatiaľ nenašli liečbu. Akokoľvek silné a transformačné bolo sekvenovanie ľudského genómu, medicínska revolúcia, ktorú odštartovalo, stále zaostáva a často prináša len vysvetlenia chorôb - nie však riešenia.
Nádej pre Celiu a milióny ďalších ľudí s dedičnými chorobami však vzrástla v stredu, keď oznámili druhý vedecký míľnik: novú, podrobnejšiu verziu nášho genetického kódu, ktorý konečne berie do úvahy rozmanitosť ľudí.
Doteraz lekári porovnávali svojich pacientov s genetickým meradlom, ktoré je silne založené na ľuďoch európskeho pôvodu. Prvý návrh ľudského genómu vydaný v roku 2001 sa opieral o jedného muža z Buffala v približne 70 percentách kódu.
„V medicíne je priveľa frustrácie z toho, ako môžeme pracovať s takým nedostatkom základných vedomostí,“ hovorí Eric Green, riaditeľ Národného inštitútu pre výskum ľudského genómu. „Pri pohľade naspäť budeme prekvapení, ako sme vykonávali medicínu, aké to bolo barbarské.“
Ako mapa metra
Pangenóm (pan je z gréckeho slova pre celok) zverejnený v časopise Nature je založený na úplnom genetickom základe 47 ľudí, ktorí boli sekvenovaní medzi rokmi 2008 a 2015. Zahŕňa ľudí s africkým, ázijským, karibským, americkým a európskym pôvodom. Vedci dúfajú, že v priebehu nasledujúcich dvoch rokov rozšíria nový nástroj tak, aby zahŕňal 350 genetických základov z celého sveta.
Ak je ľudský genóm ako jednosmerná cesta, pangenóm pripomína skôr mapu metra - cestičky sa zbližujú v častiach sekvencie, ktoré sú spoločné pre väčšinu ľudí a rozvetvujú sa v oblastiach, kde sa líšime.
„Ľudskú rôznorodosť vidíme ako cez nový mikroskop. Teraz budeme vedieť vytvárať nové asociácie na predpovedanie chorôb a ich výsledkov,“ hovorí Evan Eichler, vedec skúmajúci genóm na univerzite vo Washingtone a jeden z viac ako 120 vedcov, ktorí pracovali na päťročnom projekte pangenómu.
Eichler zdôrazňuje, že pangenóm stále potrebuje oveľa väčšie zastúpenie z Blízkeho východu, Afriky a Oceánie, kam patria Austrália, Nový Zéland a Papua-Nová Guinea.
Širšia verzia genetickej architektúry ľudstva stavia na predošlých verziách genómu. Dosiaľ najúplnejšia verzia predstavená minulý rok odhalila posledných osem percent nášho kódu vrátane miliónov nových genetických variantov - 622 z nich prepojili s ochorením.
Pravdepodobne potrvá ešte roky, kým budú mať ľudia priamy úžitok z pangenómu. Aj keby lekári nenašli liečbu, Celiina matka Teresa Cruz-Steele sníva o tom, že pangenóm pomôže odborníkom objaviť lepšie spôsoby na liečbu záchvatov jej dcéry.
„Tak trochu v to dúfam, aby som mohla mať späť moje šťastné dieťa,“ hovorí.
Nová referencia pangenómu je súborom rôznych genómov, s ktorými možno porovnať sekvencie iných genómov. Podobne ako mapa metra aj graf pangenómu má mnoho trás, ktorými sa môže sekvencia uberať. (zdroj: Darryl Leja, NHGRI)Genóm za stovku
Jedným z prvých výsledkov je projekt, ktorý pomohol prelomovému výskumu genetických základov autizmu.
Pangenóm pomohol oddeliť genetické varianty u bežnej populácie od tých, ktoré sú špecifické pre autizmus, hovorí Eichler. Viedlo to aj k objavu 150 génov, ktoré predtým neboli spojené s touto poruchou.
Myšlienka pangenómu prišla od výskumníkov baktérií, ktorí si uvedomili, že na zachytenie skutočnej rozmanitosti v rámci druhu potrebujú viacero genómov.
Ľudský projekt, ktorý za 40 miliónov dolárov uskutočnilo konzorcium inštitúcií z USA a Európy, sa ponoril hlboko do niektorých z najťažších oblastí nášho genetického kódu. Sú to oblasti vytvorené z dlhých a opakujúcich sa sekvencií, ktoré bolo diabolsky ťažké oddeliť.
„Uvedomíte si, že existoval určitý stupeň genetickej zložitosti, ku ktorému sme boli úplne slepí,“ povedal Eimar Kerry, jeden z výskumníkov pangenómu a riaditeľ Inštitútu pre genomické zdravie na Medicínskej škole Icahn v Mount Sinai. „Len sme nemali mikroskop, aby sme to videli."
Dramatický pokrok v sekvenovaní a vo výpočtovej technológii boli pre výskum pangenómu dôležité sčasti preto, že znížili náklady.
„Len tento rok bolo oznámené, že čoskoro budeme mať ľudský genóm za sto dolárov,“ povedal Kenny „To je obrovský skok vpred oproti trom miliardám dolárov, ktoré stálo prvé sekvenovanie ľudského genómu.“
Pipetovanie DNA. (zdroj: Carolyn Van Houten — The Washington Post)Dôležité lekcie o živote
Základná schopnosť zmapovať jedinečný genetický plán človeka mala aj napriek obmedzeniam hlboký vplyv na medicínu.
Vezmite si cystickú fibrózu. Deti s touto chorobou často zomierali, pretože lekárom chýbala presná molekulárna diagnóza potrebná na to, aby im priradili správnu liečbu, hovorí Tom Curran z výskumného ústavu v Mercy Kansas City. Vďaka správnej liečbe zachránili toľko detí, že „sme museli zriadiť kliniky pre dospelých s cystickou fibrózou. Dnes existuje skupina pacientov, ktorí by predtým nežili.“
A potom je tu rakovina.
„Rakovina je v podstate choroba genómu,“ hovorí Andrew Futreal z centra na výskum rakoviny MD Anderson v Houstone. Sledovanie genetických základov a ich porovnanie so zmenenými verziami nájdenými v ich nádoroch umožňuje lekárom vidieť, čo sa zmenilo. Vývojárom liekov zas pomáha zamerať a na konkrétne body, kde môžu zabrániť zmene alebo zmierniť jej účinky.
Okrem vplyvu na akúkoľvek konkrétnu chorobu znamenal ľudský genóm „tektonický posun v spôsobe, akým uvažujeme o zdraví a chorobách", povedal Stanley Crooke z neziskovej organizácie n-Lorem Foundation, ktorá pomáha ľuďom s najvzácnejšími mutáciami postihujúcimi menej ako tridsať ľudí na celom svete. „Učí nás dôležité lekcie o ľudskom živote," hovorí Crooke.
Jednou z týchto lekcií je, že hoci je Celiina choroba mimoriadne zriedkavá, jej ťažká situácia nie je. Existuje zhruba desaťtisíc zriedkavých chorôb, z ktorých väčšina je dedičná.
Pre väčšinu zasiahnutých rodín môžu byť zdrvujúce bolesť a pochybnosti z toho, že nevedia, čo ochorenie spôsobilo. Nájsť odpoveď - hoci takú, ktorá prichádza bez liekov či vyliečenia - má často veľký význam.
Pediater Jean-Baptiste Le Pichon z detskej polikliniky Mercy Kansas City si spomína, ako vysvetľoval jednej matke, že za autizmus jej syna môže genetická mutácia.
„Rozplakala sa, lebo konečne mala odpoveď a uľavilo sa jej,“ hovorí. „Celý svoj život premýšľala, čo urobila počas tehotenstva zle, že malo jej dieťa autizmus.“
Vo vojne za Celiu
Rodičia Celie zas celý čas nevedeli pochopiť, prečo dvojča ich dcéry, Corbin, nemal žiadne z jej symptómov, hoci sa narodil len minútu a sekundu po nej.
Corbin dosiahol všetky vývojové míľniky načas: prevrátil sa, lozil po štvornožky, sedel, stál, chodil a rozprával.
„Toto všetko robil a ona nie,“ spomína Celiina matka.
Celia zvláštne trhavo hýbala rukami. Často z ničoho nič stuhla. Teresa a jej manžel dcéru podopierali vankúšmi vždy, keď si chcela sadnúť, inak by spadla dozadu. Štvornožkovať začala, až keď mala dva roky.
Keď mala päť rokov, Celia stále lozila po štyroch a naučila sa povedať „mama“ a „čo“. Potom sa jej vývin zvrátil. Okolo siedmich rokov strácala schopnosť loziť a občas povedať nejaké slovo. Mala problémy s dýchaním. Mávala aj sto záchvatov denne. Oči sa jej vtedy prevrátili, rukami jej trhalo pri tele.
V roku 2020 po tom, čo sa rodina vrátila z výletu v Disney svete na Floride, sa Celiin stav náhle zhoršil. Celia skončila na jednotke intenzívnej starostlivosti v detskej poliklinike Mercy Kansas City, kde za ňu dýchal prístroj. Nebol to jej prvý výlet na pohotovosť a ani posledný. Celiini rodičia odhadujú, že ich bolo pätnásť až dvadsať.
Po nociach strávených počúvaním varovných pípnutí z Celiinho ventilátora a oxymetra povedala Teresa svojim ďalším štyrom deťom: „Za vás idem do boja, ale čo sa týka Celie, som vo vojne.“
V priebehu rokov lekári opakovane testovali Celiu a hľadali genetické vysvetlenie jej stavu. Testy vždy boli negatívne. Jej matka sa cítila porazená.
Potom Celiu zaradili do programu, ktorý analyzoval genetické plány 6000 pacientov, chlapcov a dievčat, u ktorých zlyhali všetky ostatné testy.
V septembri 2020 genetický poradca zavolal Terese s výsledkami Celiiných testov. Jej stav mal konečne meno: porucha spojená s génom PDE2A. Ide o gén, ktorý nesie informácie o tvorbe enzýmu spojeného s neurologickými poruchami. Aby spôsobil škodu, mutácia musí prísť od oboch rodičov. Teresa aj Cornell sú nosičmi, každý má jednu kópiu mutácie.
„Cítila som, ako mi prúdi krv v tele," spomína Teresa na telefonát. „Musela som sa posadiť. Sedela som s rukami na tvári a počúvala som ju. Triasla som sa a plakala. Bol to pocit úľavy.“
Hoci lekári úplne nerozumejú tomu, ako mutácie spôsobujú Celiine symptómy, vedia, že genetické zmeny ničia funkciu enzýmu, ktorý pomáha bunkám v celom tele prijímať, spracovávať a prenášať signály.
Niektoré zo signálov pochádzajú z mozgu a usmerňujú pochyb v častiach tela, „takže, keď sa tieto signály neprenášajú správne, telo sa nepohybuje a nefunguje tak, ako zvyčajne,“ povedala Rose Gelineau-Morel z detskej polikliniky Mercy, ktorá liečila Celiu a špecializuje sa na poruchy hybnosti.
Pre Celiu neexistuje žiadna jasná prognóza. „Nevieme s istotou, či je to smrteľné, či sa to zhorší, alebo to zostane rovnaké. Máme nádej, pretože existuje dospelý človek s týmto stavom, takže aspoň tušíme, že možno to nie je smrteľné. Nevieme to však na sto percent," hovorí Teresa.
Melissa Evansová objíma svojho syna Logana, ktorému bol diagnostikovaný nedostatok kreatínu po tom, čo mu sekvenovali genóm. (zdroj: Carolyn Van Houten — The Washington Post)Existuje liečba
Oveľa podrobnejší pangenóm podnecuje nádej pre rodiny, ako je tá Celiina.
Program amerického národného inštitútu zdravia pre nediagnostikované choroby prehľadal sekvencie zhruba 2700 ľudí, pričom prostredníctvom testov diagnostikovali takmer tristo pacientov. Z nich zhruba sto začali liečiť na konkrétnu chorobu, 250 dostalo liečbu, ktorá im uľavuje od symptómov.
V marci 2022 dostala Melissa Evansová správy o svojom synovi Loganovi. Jeho genóm sekvenovali po rokoch choroby, ktorá vyvrcholila zastavením srdca v deviatich rokoch.
„Melissa, je to zriedkavé, ale viem, čo je Loganovi a existuje na to liečba,“ povedal lekár.
Melissa a jej manžel Jason si adoptovali Logana z pestúnskej starostlivosti, keď mal tri roky. V tom čase nerozprával, mal problémy s chôdzou a vykazoval známky autizmu a poruchy pozornosti. Od útleho veku prejavoval problémy so správaním.
„Vyhodili ho z každej škôlky, ktorú kedy navštevoval,“ hovorí Melissa, ktorá žije s manželom v Quintone vo Virgínii. „V druhej triede mal deväť vylúčení. Hádzal nábytkom. Každý deň mi telefonovali, či ho môžem prísť upokojiť.“
Večer 14. decembra 2021 začal vracať a museli ho previezť na pohotovosť. Hladinu cukru v krvi mal na úrovni 7, mal ju mať na 120. Logana potom vrtuľník previezol do univerzitnej nemocnice MedStar Georgetown.
Tam si vytrhol intravenózne a liekové hadičky, ako aj hadičky v hrudníku, ktoré mu pomáhali odstraňovať tekutinu hromadenú okolo pľúc. Lekári mu museli obmedziť pohyb rúk aj nôh a podali mu antipsychotikum Haldol.
Melissa Evansová pripravuje lieky pre Logana, musí brať 50 tabletiek denne. (zdroj: Carolyn Van Houten — The Washington Post)Krátko po tom Evansovcom povedali, že ich synovi sa zastavilo srdce, čo je vzácny nežiaduci účinok lieku. Keď vošli do jeho izby, už tam bola mníška. „Už len to, že ste tu, nás desí. Je to znak, že to nezvládne,“ spomína Jason, čo jej povedal.
Doktorom sa podarilo Logana stabilizovať, neskôr ho previezli do Národnej detskej nemocnice. Tu mu sekvenovali genóm.
Po pár mesiacoch objavil lekársky genetik Seth Berger škodlivú mutáciu v géne SLC6A8, ktorá narušila schopnosť tela transportovať dôležitý zdroj energie nazývaný kreatín. Loganov stav má zhruba tristo ľudí na celom svete a je liečiteľný.
Odkedy začal brať doplnky na zvýšenie hladiny kreatínu, Loganov stav sa dramaticky zmenil. Berie zhruba 50 tabletiek denne a je schopný s rodičmi precvičovať slovnú zásobu. Prvý raz po rokoch môže ísť s ostatnými deťmi do školy autobusom.
„Je to prelomové a úplne to zmenilo smerovanie jeho života,“ hovorí zástupca riaditeľa Kyle Moser. „Ak to vieme urobiť pre jedno dieťa, mali by sme pokračovať vo výskume.“
Autor: Mark Johnson
